Introducción
El Linfoma Cutáneo Primario de Linfocitos B de la zona Marginal (PCMZL) se define como un linfoma de curso indolente compuesto por Células B originarias de la piel que provienen de los centros memoria de linfocitos B post germinales. Afecta generalmente a adultos en la década de los 50 y más frecuente en hombres que en mujeres (2:1). Clásicamente debuta, o bien, como una lesión única (28-58%), o bien, como varias en el mismo área (24-72%) y que cursan asintomáticamente. Más infrecuentemente, se diagnostican como lesiones múltiples diseminadas por toda la piel (0-17%). Estas lesiones presentan forma de pápula, placa o nódulo con un color, que puede variar del rojo al violáceo, y localizándose normalmente en tronco (40-60%), especialmente en su parte superior, y extremidades superiores (17%); menos frecuente, en cara y cuero cabelludo (13%)[1].
El diagnóstico correcto del PCMZL se realiza en base a la historia clínica, el examen físico, histológico e inmunohistoquímico y el análisis de sangre y orina. Su pronóstico es excelente, estimándose una supervivencia a los 5 años de casi el 100%, con respuesta completa al tratamiento del 93% en pacientes con lesión única y 75% con lesiones multifocales. Sin embargo, la recurrencia tumoral cutánea es frecuente apareciendo a los 5 años en el 39% de los pacientes con lesión única y especialmente en pacientes con afectación multifocal en la piel (77%), observándose esta recurrencia en el 40-50% de los casos, tras conseguir tratamiento curativo, aunque también se han descrito casos de regresión espontánea. Es extremadamente inusual tanto la recidiva extracutánea como la transformación en linfoma de alto grado o blástica, ensombreciendo en estos casos el pronóstico. Cuando acontece una recidiva cutánea, la nueva o nuevas lesiones aparecen alejadas de la original, sin que esta suponga un peor pronóstico, aunque cabe destacar que los pacientes con lesión única tienen mejor supervivencia que aquellos con enfermedad multifocal[2].
Los Linfomas Cutáneos Primarios de Linfocitos B de la Zona Marginal (PCMZL) se caracterizan por presentar una proliferación asintomática de linfocitos B pequeños, linfocitos B de la Zona Marginal (Figuras 1 y 2) con tropismo hacia la piel, células linfo-plasmocíticas y plasmáticas maduras con restricción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (kappa o lambda). En los linfomas B cutáneos un indicador de monoclonalidad, que se descubre con frecuencia mediante inmunohistoquímica, es la presencia de una expresión monotípica de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, kappa o lambda. En los procesos reactivos, la proporción habitual es 2:1. Un ratio superior a 5-10:1 (restricción) o una proporción inferior a 0,5-1:1 (restricción) indican monoclonalidad. Histológicamente aparece afectación de la dermis por infiltrados linfocitarios que confluyen en nódulos compuestos por Linfocitos de pequeño tamaño, células linfoplasmocíticas, plasmáticas maduras y centros germinales con macrófagos. Desde el punto de vista histopatológico, el infiltrado celular está formado por linfocitos pequeños (De acuerdo con su tamaño, los linfocitos pueden ser pequeños (8-10 μm de diámetro), medianos (12-15 μm) o grandes (15-18 μm), aunque los dos últimos son mucho menos numerosos), linfocitos B de hábito centrocítico, linfocitos de aspecto linfoplasmacitoide, células plasmáticas maduras y linfocitos T activados. La presencia de eosinófilos se observa en el 25% de los casos. Los folículos diseminados con sus centros germinales activados se encuentran rodeados por linfocitos B de la zona marginal con núcleos irregulares, discretos nucleolos y un profuso citoplasma pálido (Figuras 3 y 4) [3].
Figura 1
Con permiso de, Andrea Cerutti, Montserrat Cols, and Irene Puga. Marginal zone B cells: virtues of innatelike antibody-producing lymphocytes. Nat Rev Immunol. 2013 February; 13(2): 118–132. doi:10.1038/nri3383.
Figura 2
Microcirculación Sanguínea Esplénica Abierta y Cerrada. Con permiso de, Andrea Cerutti, Montserrat Cols, and Irene Puga. Marginal zone B cells: virtues of innatelike antibody-producing lymphocytes. Nat Rev Immunol. 2013 February; 13(2): 118–132. doi:10.1038/nri3383.
Figura 3
Con permiso de, Bende RJ, van Maldegem F, and van Noesel CJM. Chronic inflammatory disease, lymphoid tissue neogenesis and extranodal marginal zone B cell lymphomas. Haematologica 2009;94:1109-1123. doi:10.3324/haematol.2009.005983.
Figura 4
Organización de las células tumorales y microambiente tumoral en: (a) PCMZL: Infiltrado formado por pequeñas células B de aspecto centrocítico, células linfoplasmocitoides, células plasmáticas y células T reactivas mezcladas con una red de células dendríticas foliculares (FDC) rodeada de células B de la zona marginal; (B) PCFCL: infiltrado hecho de centrocitos y centroblastos a menudo con una red de FDC y células T reactivas dispersas; (C) PCDLBCL, LT: población monomórfica de células atípicas grandes que se asemejan a centroblastos e inmunoblastos. La translocación t (14; 18) es extremadamente rara en PCFCL, a diferencia del linfoma folicular ganglionar primario. El PCDLBCL, LT se caracteriza por mutaciones frecuentes en MYD88 L265P, lo que ayuda a discriminar PCDLBCL, LT de PCFCL con células grandes, en las que la mutación MYD88 L265P está ausente. Abreviaturas: PCMZL, linfoma cutáneo primario de la zona marginal; PCFCL, linfoma cutáneo primario centrofolicular; PCDLBCL, LT, linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna; DC, célula dendrítica. Con permiso de, Maëlle Dumont, Maxime Battistella, Caroline Ram-Wol, Martine Bagot, and Adèle de Masson.Diagnosis and Treatment of Primary Cutaneous B-Cell Lymphomas: State of the Art and Perspectives. Cancers 2020, 12, 1497; doi:10.3390/cancers12061497.
Histopatológicamente, la mayoría, si no todas las variantes de linfomas cutáneos de células B (PCBCL), se caracterizan por un infiltrado dérmico nodular y/o difuso con una "zona de grenz" suprayacente. Aunque se puede observar una "zona de grenz" bien definida en los diferentes tipos de linfomas primarios de células B, se observa con mayor frecuencia en el linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal (PCMZL) (tipo MALT) y la afectación cutánea secundaria a trastornos linfoproliferativos de células B, como el linfoma linfoblástico de células B precursoras y la leucemia linfocítica crónica /linfoma de linfocitos pequeños (Figura 5) . Las razones para la formación de la zona de grenz en algunos linfomas de linfocitos B no están completamente definidas, pero parecen ser las mismas que sustentan su aparición en la Hiperplasia Linfoide Cutánea (CLH)[4].
Figura 5
Aspecto Microscópico, Muestra de PCMZL teñida con H-E, x 20. Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de paciente afectado por PCMZL, fijada en parafina y teñida con hematoxilina y eosina (H-E), magnificada 20 veces. Linfoma cutáneo primario de la zona marginal, el infiltrado dérmico está separado de la epidermis por un área estrecha, zona de grenz, en la dermis superficial. La zona de grenz es la dermis papilar no afectada situada justo por debajo de la unión dermoepidérmica.
Históricamente, el uso del término "grenz", una palabra alemana que significa "frontera", se remonta al siglo XVIII, cuando se utilizaba para referirse a la infantería Grenz o Grenzers, tropas constituidas por infantería ligera provenientes de la frontera militar croata y transilvana en la monarquía de los Habsburgo.
En cuanto a la etiopatogenia de estos Linfomas parece estar asociada a la estimulación antigénica de forma crónica en una determinada área de la piel, que conduce primeramente a una hiperplasia Linfoide cutánea para finalmente dar lugar a un linfoma. Se han llegado a describir asociaciones con diferentes antígenos tanto biológicos, Borrellia Burgdorferi, Helicobacter Pilory, Clamidea Psittaci, Virus Herpes, Virus de Hepatitis A, Virus de Hepatitis C, Varicela Zoster, Virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, Vacunas antivirales, Enfermedades Autoinmunes (Artritis Reumatoidea, Púrpura de Schönlein-Henoch, Enfermedad de Kawasaky, Sindrome de Sjögren, Lupus Eritematoso, Tiroiditis de Hashimoto, Vasculitis de Takayasu, Enfermedades Inflamatorias Intestinales). Así como antígenos inorgánicos, como en el caso de Picaduras de Artrópodos, Tatuajes, Cicatrices quirúrgicas y colocación de Material Sintético como mallas de polipropileno[5]. Los virus, como EBV, HTLV-1, HIV, HCV y parásitos, como Plasmodium falciparum, se han relacionado con el desarrollo de linfomas. La asociación de infección crónica por Helicobacter pylori con linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) gástrico, Borrelia burgdorferi con linfoma MALT cutáneo y Chlamydophila psittaci con linfoma MALT anexial ocular están bien documentadas. Estudios recientes han indicado que otros agentes infecciosos también pueden ser relevantes en la linfomagénesis de células B, como Coxiella burnettii, Campylobacter jejuni, Achromobacter xylosoxidans y Escherichia coli.
La necesidad de un diagnóstico ágil basado en la concordancia de los datos Clínicos con Analíticos, Histológicos, Inmunohitoquímicos y Genéticos, evaluados desde la perspectiva conjunta de un Comité Multidisciplinar, es esencial para la creación tanto de un Plan Terapéutico como del seguimiento del paciente de una manera eficaz. La extremada baja incidencia del PCMZL en la edad pediátrica y adolescente, su curso indolente, y en no pocos casos, su difícil diagnóstico, hace que sea conveniente el estudio de cada caso de manera individualizada y abordado conjuntamente por un Comité Multidisciplinar compuesto por un Dermatólogo, Cirujano, Histopatólogo, Anatomopatólogo, Oncólogo Radioterápico y Médico. La identificación Clínica, Inmuno-histológica y Genética de su forma de presentación infrecuente y atípica de esta entidad permite una rápida y efectiva actitud terapéutica, que en los casos de lesiones únicas incluyen tratamientos como Exéresis Quirúrgica y/o Radioterápico, con un excelente pronóstico[6].
Paciente y Métodos
Varón joven caucásico de 24 años remitido a nuestro servicio en octubre de 2021 por nódulo asintomático en antebrazo izquierdo de más de 3 años de evolución. Una Ecografía de la lesión, realizada en su Centro de Salud, impresionaba de Quiste Sebáceo. Por lo demás, el paciente estaba asintomático y negaba cualquier síntoma constitucional (Indice de Karnofsky del 100%), excepto infecciones de la lesión en varias ocasiones. Negó mordeduras, traumatismos, medicamentos recientes, o síntomas B (fiebre, sudores nocturnos abundantes, "Fiebre de Pel-Ebstein", y pérdida de más del 10 % del peso corporal durante 6 meses). En la anamnesis, el paciente refiere historia de Faringoamigdalitis de repetición desde la infancia, con aislamiento de Estreptococo del Grupo A en el frotis faringoamigdalar que precisó de tratamiento con Penicilina G-Benzatina en varias ocasiones, manteniendo elevación de los títulos de ASLO (rango 1000-2000 kUI/L, VN: 1-200 kUI/L) durante los últimos 5 años, continuando actualmente en estudio. Presentaba hiperreactividad atópica, en forma de rinoconjuntivitis extrínseca por hipersensibilidad al polen de gramíneas y olivo, así como Síndrome de Alergia Oral por frutas (plátano, melocotón, melón y sandía) en tratamiento médico. Respecto a su historial por infecciones virales refiere infección por Herpes Zoster afectando a la rama frontal del nervio Trigémino y Papiloma Plantar en talón derecho, a los 22 años, recientemente ha padecido una infección por SARS-CoV-2 que ha cursado con síntomas leves. Presenta al día su Calendario Vacunal. Su historial de contacto reciente, historial de viajes, y la historia de intoxicación alimentaria no fueron notables, mostrando una posibilidad de infección improbable. Presentó Fractura Supracondílea de Codo Izquierdo en marzo de 2000. Refiere también balanitis y parafimosis de repetición, por lo que se le realizó intervención quirúrgica de fimosis a los 22 años. El nódulo había presentado un crecimiento paulatino a lo largo de los años, por lo que se decidió su exéresis quirúrgica, obviando una biopsia previa de la lesión, puesto que la sospecha diagnóstica era de Quiste de Inclusión Epidérmica. Al examen físico, se observó un nódulo eritemato-violáceo de 1-2 cm en el borde lateral del antebrazo izquierdo, sin observarse ninguna otra lesión ni adenopatías axilares acompañantes, descartando masas en la exploración física general. Con el diagnóstico de probable Quiste de Inclusión Epidérmica se indicó su exéresis quirúrgica, siendo remitido el espécimen al Departamento de Anatomía Patológica para su estudio histopatológico. El examen histológico de la lesión reveló una epidermis normal sobre una dermis con un infiltrado linfoplasmocitario perianexal. La inmunohistoquímica mostró que el infiltrado linfocitario era positivo para CD20, BCL-2, CD138 y negativo para CD10, BCL-6. Con restricción de cadena ligera kappa. Los cortes histológicos muestran piel que presenta una epidermis sin lesiones relevantes. Se identifica en dermis reticular, con extensión a tejido celular subcutáneo, un infiltrado linfoplasmocitario denso perivascular y con afectación de anejos cutáneos. Está formado por células de hábito centrocitoide de pequeño tamaño y abundantes células plasmáticas acompañados de linfocitos T reactivos (CD3 +, CD5 +). El estudio inmunohistoquímico fue positivo para CD20 (+), CD79 (+), BCL-2 (+), mostrando negatividad para los antígenos de diferenciación BCL-6 (-), CD10 (-); en las células plasmáticas mostró ser CD 138 (+), con restricción de cadenas Kappa (+), cadenas Lambda (-/aisladamente +) y con un grado de mitosis bajo mostrando un ki67 del 5-10%. Los hallazgos histológicos e inmunohitoquímicos de la lesión definieron las características propias de un Linfoma No-Hodgkin de Linfocitos B de bajo grado de la zona marginal con diferenciación plasmocítica.
Como reactivos empleados para el estudio inmunohistoquímico, utilizamos Ac monoclonales frente a diferentes estructuras celulares e inmunoglobulinas como se destacan en las tablas de Paneles de Marcadores Celulares, a continuación (Figuras 6 y 7) . Estos marcadores nos sirvieron para desarrollar el estudio histopatológico de la lesión realizando el diagnóstico diferencial con otros procesos y confirmar el diagnóstico definitivo.
Con el diagnóstico de Linfoma Cutáneo Primario de Linfocitos B de la Zona Marginal (PCMZL), tras el examen inmunohistológico de la lesión, se remitió el paciente a las Consultas de Hematología/Oncología, donde se solicitó un estudio de extensión mediante "Body TAC" y analítica con determinación de Hematimetría que fue normal y Bioquímica con PCR, Fibrinógeno Derivado y niveles de LDH fueron normales. Los títulos de ASLO seguían manteniéndose en niveles muy altos, 968 kUI/L, Ac/Nucleares (ANAs) fueron negativos, IgG, IgA, IgM, Beta2 microglobulina normales, Albúmina, Alfa 1 y 2 Globulinas, Beta Globulinas y Gammaglobulinas también normales. La Serología para VHB (HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc) negativos, VHC (Anti-VHC) negativo, VIH (Ag y Ac) negativos, CMV (Anti-CMV IgG e IgM) negativos, VHS 1 y 2 (Anti-VHS 1 y 2 IgG e IgM) negativos, Virus Varicela-Zoster o VHH-3 (Anti-VHH-3 IgG e IgM) IgG positivo e IgM negativo, Mononucleosis Infecciosa o Virus de Epstein-Barr VEB o VHH-4 (Anti-EBNA IgG) positivo, PCR SARS-CoV-2 negativo. El estudio serológico para Treponema Pallidum (Anticuerpos Totales) negativo, Chlamydia Pneumoniae (Anticuerpos IgG e IgM) negativos, Borrelia Burgdorferi (Anticuerpos IgG e IgM) negativos, Helicobacter Pilory en heces, negativo. El Estudio de Anemias, Perfil Lipídico y Hepático con Estudio de Coagulación, así como Función Renal, fueron normales. El "Body TAC" (Cervical, Torácico y Abdomino-pélvico) no mostró invasión ganglionar ni metástasis a distancia, ratificando que el PCMZL estaba confinado solamente a la lesión cutánea.
Una vez confirmado que no existía afectación a distancia o sistémica, fue remitido el paciente, por el Servicio de Hematología, al Servicio de Oncología Radioterápica para la valoración de posible Terapia Adyuvante. El paciente fue programado para tratamiento mediante radioterapia externa con intención adyuvante sobre el lecho quirúrgico. Se realizó puesta directa en máquina, administrándosele radioterapia externa, con intención radical, mediante acelerador lineal según el siguiente esquema:
Volumen de tratamiento: lecho quirúrgico con margen de seguridad.
Técnica: un campo directo de electrones de 6MeV.
Dosis y fraccionamiento: 30Gy, con un fraccionamiento de 2Gy por fracción, 5 sesiones a la semana, durante 3 semanas.
La tolerancia fue buena, sin precisar suspensiones del procedimiento por toxicidad. Una vez finalizado el régimen radioterápico, el paciente padeció una infección por SARS-CoV-2 que cursó con síntomas leves, remitiendo con reposo domiciliario y tratamiento sintomático.
Resultados y discusión
Las células neoplásicas en el PCMZL son CD20+, CD79a+ y BCL-2+ y negativas para BCL-6 y CD10. Las células plasmáticas expresan CD138 y CD79a y tienen una expresión monoclonal de la cadena ligera kappa o lambda (Ver Paciente y Métodos, Panel de Marcadores Celulares I y II)[14]. A continuación, exponemos los resultados obtenidos del análisis histológico (Figura 8) e inmunohistoquímico (Figuras 9-14) de la lesión cutánea del paciente, que nos conduce al diagnóstico definitivo de Linfoma No-Hodgkin de Linfocitos B de bajo grado de la Zona Marginal con diferenciación plasmocítica. Una entidad de curso insidioso que, por sus manifestaciones clínicas, se encontraría lejos de considerarse una entidad maligna, como así era.
Figura 8
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con H-E, x 20. Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con hematoxilina y eosina (H-E), magnificada 20 veces. Se observa la infiltración celular que se extiende desde la dermis reticular hasta el tejido celular subcutáneo, respetando epidermis, debido al proceso linfoproliferativo.
Figura 9
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/CD138, x 100. Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Anticuerpo Monoclonal anti-CD138 magnificada 100 veces. En esta preparación se observa la infiltración celular formada por Células Plasmáticas acompañando a los Linfocitos B, como muestra la positividad al CD138.
Figura 10
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/CL kappa, x 100. Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Ac Mo/CL kappa, magnificada 100 veces. Se observan las cadenas ligeras kappa. Pone de manifiesto que estas células plasmáticas segregan esta cadena, puesto que es positiva la tinción. La expresión de cadenas ligeras lambda vemos que es negativa, no producen (ver Figura 11), por tanto, hay una restricción de cadenas kappa indicando patología, puesto que lo normal es que produzca las dos. En personas sanas sin enfermedad renal se puede detectar cierta cantidad de cadenas ligeras libres en sangre, y los valores normales de el cociente kappa/lambda está comprendido entre 0.26 y 1.65. Cuando se produce un exceso de cadenas ligeras kappa, o restricción de cadenas kappa, estas aumentan en sangre en su forma libre, aumentando el cociente kappa/lambda.
Figura 11
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/CL lambda, x 100.Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Ac Mo/CL Lambda, magnificada 100 veces. En esta preparación se observa la infiltración de la dermis por Células Plasmáticas con supresión de la síntesis de Cadenas Ligeras Lambda apareciendo la tinción negativa para Cadenas Lambda, propio de procesos neoplásicos.
Figura 12
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/BCL-6, x 40.Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Ac Mo/BCL-6, magnificada 40 veces. Mostrando la negatividad para BCL-6 que nos sirve de diagnóstico diferencial entre Linfoma de Células B de la Zona Marginal con otros procesoslinfoproliferativos.
Figura 13
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/CD10, x 100.Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Ac Mo CD10, magnificada 100 veces. Siendo la negatividad para Ac Mo/CD10 prueba de su diagnóstico como Linfoma de Células B de la Zona Marginal y diagnostico diferencial con otros procesos linfoproliferativos.
Figura 14
Aspecto Microscópico, Lesión Cutánea del Paciente teñida con Ac/Ki67, x 40.Sección de 5 µm de espesor de tejido cutáneo proveniente de la lesión del paciente, fijada en parafina y teñida con Ac Mo/Ki67, magnificada 40 veces. Ki67 es generalmente bajo en el linfoma de células B de la zona marginal poniendo de manifiesto su baja replicación celular y comportamiento indolente. En la tinción inmunohistoquímica de Ki67, la muestra mostró un índice Ki67 bajo, de 5-10%. Un bajo índice de proliferación en la tinción inmunohistoquímica Ki67 es otra característica del linfoma de células B de la zona marginal, puesto que se trata de un PCBCL de bajo grado
Discusión
Epidemiología y Clasificación
La información que poseemos actualmente sobre la epidemiología de los linfomas cutáneos es aún escasa[8]. En Estados Unidos se calcula una incidencia, según estudios, de entre 0,64-0,77 o 0,87/100.000 habitantes y año, según series[9]-[13]. Mientras que en Europa occidental se han descrito incidencias más bajas, alrededor de 0,29-0,39/100 000 habitantes y año (en Noruega y Gales)[14],[15], apuntando, en todos ellos, un aumento progresivo a lo largo de los años. Según datos obtenidos de un estudio observacional francés, realizado a escala nacional, se halló una incidencia de 0,96/ 100.000 habitantes y año en los linfomas cutáneos. Parece ser que se subestima la incidencia real de PCTCL y PCBCL, debido a razones metodológicas y organizativas. Esta infravaloración se refleja muy bien en un reciente estudio alemán, basado en datos de compañías de seguros de salud, donde se descubre una incidencia aún mayor, de hasta 3,9 a 4,3/100.000 habitantes y año[16].
Los linfomas de células B No-Hodgkin (NHL) son las neoplasias hematológicas malignas más frecuentes y se sitúa en el quinto puesto del ranking de incidencia de cáncer en el mundo. Es un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides, en los que se incluyen los tipos indolentes como los linfomas de la zona marginal (MZL), así como, los linfomas centrofoliculares y enfermedades agresivas como el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el linfoma de Burkitt, todos ellos con etiopatología compleja, sintomatología y cursos clínicos de gran variabilidad y, en consecuencia, diferentes enfoques terapéuticos. Los MZL son enfermedades indolentes que surgen de las células B pequeñas de la zona marginal, que rodea al Centro Germinal y se dispone externamente a la Zona del Manto. Según la última clasificación de la OMS, existen tres subtipos de MZL, a saber, MZL extranodal (EMZL), MZL nodal (NMZL) y MZL esplénico (SMZL). Los EMZL, denominados linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), representan el 70% de los MZL, las lesiones más comunes se localizan en el estómago (aproximadamente 30%-50%) afectando, aunque menos frecuentemente, al pulmón, piel, anexos oculares, glándulas salivales, tiroides, mama y otros sitios (que constituyen el 8 % de todos los NHL)[17]. El NHL cutáneo primario representa la segunda localización más frecuente de los NHL, precedidos por los linfomas del tracto gastrointestinal. Los NHL son linfomas de células B y representan el 25%-30% de todos los linfomas cutáneos.
Si observamos concretamente los PCBCL, vemos que la proporción de los linfomas centrofoliculares permanecieron casi inalterados mientras que el linfoma de la zona marginal aumentó del 5,1% al 12%, y, participando también, en este crecimiento, el linfoma difuso de células B grandes, tipo pierna, que ha elevado su frecuencia de 0,1% al 3%[18].
Hasta hace relativamente poco tiempo se han utilizado, en el diagnóstico de los linfomas cutáneos, esquemas de clasificación muy dispares. El sistema de clasificación actual se basa principalmente en la arquitectura, la morfología celular y las características inmunofenotípicas para distinguir entre las diferentes neoplasias e infiltrados reactivos de células B que afecten a la piel, todo ello acompañado por la correlación clinicopatológica, que es esencial. Es importante destacar que ninguna característica morfológica, inmunológica o molecular puede diferenciar de manera fiable un linfoma cutáneo primario de una afectación cutánea secundaria por enfermedad ganglionar o extraganglionar no cutánea. El diagnóstico de exclusión es, por tanto, el primer paso antes de llegar al diagnóstico del linfoma cutáneo primario.
Al menos, en algunos casos, se ha encontrado una asociación entre el linfoma cutáneo de la zona marginal e infección, al igual que ocurre con algunos casos de linfomas MALT del tracto gastrointestinal y de los anexos del globo ocular. Sin embargo, existen diferencias entre los linfomas de la zona marginal de la piel y los linfomas MALT en otros órganos, entre otras, el pronóstico de los linfomas cutáneos de la zona marginal es significativamente mejor que los linfomas MALT extracutáneos.
Los linfomas cutáneos primarios de células B (PCBCL) son un grupo heterogéneo de linfomas No-Hodgkin extraganglionares que afectan principalmente a la piel. Los PCBCL representan alrededor del 25% de los linfomas cutáneos primarios. La comprensión de los PCBCL ha evolucionado sustancialmente con el tiempo debido a los avances en los estudios moleculares y la inmunobiología, de modo que, su clasificación fue innovada por la declaración de consenso entre la Organización Mundial de la Salud (OMS)-Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC)[19].
Según esta Clasificación conjunta de 2018, se clasifican en tres entidades principales: linfoma cutáneo primario de la zona marginal (PCMZL), linfoma cutáneo primario centrofolicular (PCFCL) y el linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna (PCDLBCL, LT). El linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL) también se incluye con los linfomas de células B porque se diagnostica generalmente con una biopsia de piel, aunque no sea, "ad stricto sensu", una afectación propiamente cutánea. La incidencia de PCBCL ha seguido aumentando en las últimas décadas. Basado en los datos obtenidos del Estudio de Vigilancia, Epidemiología, y Registro de resultados (SEER), la incidencia actual de PCBCL se sitúa alrededor de 4 casos por millón de personas, siendo los hombres, blancos no hispanos y adultos mayores de 50 años, el grupo de población que posee mayor tasa de incidencia. En general, estos linfomas son más comunes en hombres que en mujeres (2/1) y son más frecuentes a medida que aumenta la edad del paciente. La mediana de edad de los pacientes con PCMZL es de 50 a 53 años, con un rango comprendido entre 6 años y 93 años[20]. Los linfomas indolentes incluyen al PCMZL y PCFCL, mientras que el PCDLBCL, LT y IVLBCL son de intermedios a agresivos. Los PCMZL aparecen en la clasificación revisada de linfomas de la OMS en la categoría de Linfoma extraganglionar de la zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), siendo la piel el segundo territorio más común para linfomas tipo MALT, después del tracto gastrointestinal. Este linfoma No-Hodgkin indolente representa aproximadamente el 25% de todos los PCBCL y alrededor del 2-9% de todos los linfomas cutáneos primarios diagnosticados.
En el PCBCL pediátrico su incidencia es aproximadamente 40 veces menor que en adultos, afectando principalmente a los adolescentes. En el caso que presentamos es un varón de 24 años. A diferencia de los adultos, la mayoría de los casos pediátricos de PCBCL se clasifican como PCMZL (77,1%). Aun así, la incidencia de PCMZL en la población pediátrica sigue siendo extremadamente rara. El estudio más grande de PCMZL pediátrico incluyó a 11 pacientes y concluyo que los PCMZL tienen una presentación y un curso similar al de los adultos. Tres series europeas han descrito 10 PCMZL de 151 casos de procesos linfoproliferativos cutáneos en edad pediátrica, que no mostró predisposición de género y fue más frecuente en adolescentes[20].
Etiopatogenia
El posible papel de la contaminación industrial como factor predisponente en la patogénesis del PCL, se encuentran abalados por varios estudios en América del Norte, donde se han encontrado agrupamientos geográficos de aparición de nuevos casos de PCTCL apreciándose mayores tasas de incidencia en áreas industriales y núcleos urbanos[21],[22]. Litvinov et al. fueron uno de los primeros grupos en hacer esta observación en base a datos de la población de Texas[23]. Ghazaui et al. informó de un volumen mucho mayor de PCTCL en regiones industrializadas de Canadá, obteniendo los datos durante un período de observación de 19 años[21]. Moreau encontró un agrupamiento similar en el área de Pittsburgh[24]. Sin embargo, comprobó que esto podía tratarse de un sesgo al comprobar que estaba asociado a una mayor densidad de dermatólogos, suponiendo un diagnóstico más temprano en estos casos. Un estudio reciente en Georgia ha apuntado un papel relevante de las toxinas ambientales benceno y tricloroetileno en el aumento de la incidencia de PCL[25]. Aunque, otros trabajos han encontrado agrupaciones de casos, como en Florida, sin ninguna relación con entornos industriales[26]. En resumen, si bien estos trabajos sugieren que la exposición a factores ambientales, en áreas con mayor contaminación industrial, pueden jugar un papel importante en la patogenia de los linfomas cutáneos, se necesita todavía de estudios más amplios para poder obtener conclusiones firmes[8].
Diferentes agentes infecciosos se han asociado con el NHL de células B mostrando un importante papel en la linfomagénesis, pero debemos destacar la interacción que se crea entre los agentes infecciosos, los factores del huésped y el entorno tumoral, para su consecución. En particular, los linfomas MALT asocian su etiología con inflamaciones crónicas, secundarias a enfermedades autoinmunes o infecciones. Como ocurre en particular, debido a infecciones por Helicobacter Pilori (linfomas gástricos), Borrelia Burgdorferi (PCMZL), Campylobacter Jejuni (linfoma MALT intestinal, denominado enfermedad inmunoproliferativa intestinal), Chlamydia Psittaci o Chlamydophila Psittaci (linfoma de la zona marginal de los anexos oculares) y el virus de la hepatitis C (linfoma de la zona marginal del bazo). Así mismo, algunos padecimientos autoinmunes presentan un elevado riesgo de desarrollar un linfoma MALT, como en el caso del síndrome de Sjögren (linfoma de glándula salival), y la tiroiditis de Hashimoto (linfoma tiroideo).
En nuestro caso, durante la anamnesis, el paciente refiere una historia de faringoamigdalitis de repetición desde la infancia, con aislamiento de Estreptococo del Grupo A en el frotis faringoamigdalar, que precisó de tratamiento con Penicilina G-Benzatina en varias ocasiones, manteniendo elevados los títulos de ASLO (rango 1000-2000 kUI/L, VN: 1-200 kUI/L) durante los últimos 7 años, continuando actualmente en estudio. Merece la pena reseñar que el paciente mostrado presentaba hiperreactividad atópica, en forma de rinoconjuntivitis extrínseca por hipersensibilidad al polen de gramíneas y olivo, así como Síndrome de Alergia Oral por frutas (plátano, melocotón, melón y sandía) en tratamiento médico. Como hemos comentado anteriormente, el PCMZL puede surgir más fácilmente en personas con historia de alergias o "diátesis atópica". Así mismo, estudios recientes han demostrado la existencia de una mayor incidencia de trastornos autoinmunes y gastrointestinales en pacientes con PCMZL en comparación con el grupo control.
Presentación y Manifestaciones Clínicas
La edad media de los pacientes adultos, en el momento del diagnóstico, es de aproximadamente 50-60 años, siendo casi todos los PCTCL y PCBCL dos veces más frecuentes en hombres que en mujeres, independientemente de la región geográfica. El linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis es la única entidad 2−4 veces más frecuente en mujeres y, generalmente, comienza en la década de los 50. Las características de los pacientes con PCBCL son similares a la de los pacientes con PCTCL. Solo los pacientes con linfoma difuso de células B grandes tipo pierna (PCDLBCL-LT) tienen una edad media más alta, alrededor de 70-80 años y aparecen con mayor frecuencia en pacientes femeninos [3],[27],[29].
En el momento del diagnóstico, el PCMZL aparece como pápulas o nódulos pequeños, de color rojo-púrpura, únicos o múltiples. Por lo general, las manifestaciones clínicas consisten en lesiones solitarias (28%–58%) o grupos de lesiones limitadas a la misma región (24%–72%), solo del 0% al 17% de los pacientes presentan lesiones cutáneas diseminadas. Son lesiones asintomáticas y de color, que abarca del marrón al rojizo, pudiendo presentar alrededor un eritema anular o difuso, apareciendo en forma de pápulas, nódulos y placas violáceas o purpúreas que suelen medir de 1 a 10 cm de diámetro. Los PCMZL ocurren principalmente en el tronco (46%-60%) y las extremidades superiores (17%), aunque pueden aparecer también, con menos frecuencia, en el cuello y la cabeza (13%). En el caso clínico presentado, el PCMZL debutó dentro del grupo de EE.SS., como un nódulo de 1-2 cm en borde radial del antebrazo izquierdo. Los PCMZL se diagnostican con mayor frecuencia en adultos de mediana edad, y su incidencia es mayor en hombres que en mujeres. El pronóstico del PCMZL es favorable, con una tasa de supervivencia a los 5 años superior al 95%, existiendo casos publicados que presentaron regresión espontánea[30].
Las características clínicas pueden diferir, pero en general PCMZL ocurre en adultos de edad media, particularmente en los hombres más que en mujeres. Clásicamente, PCMZL se presenta como una lesión única (más raramente múltiple) en forma de pápula, placa o nódulo, de color rojo a marrón en color, principalmente en la parte superior del tronco y/o extremidades superiores. Con menos frecuencia, PCMZL puede presentarse como lesiones agrupadas o como pápulas y nódulos dispersos en la cara, imitando a la rosácea, aunque estos patrones son más comunes en PCFCL. La variante linfoplasmocítica ocurre típicamente en la población de edad avanzada, afectando igualmente a ambos sexos, y se presenta con mayor frecuencia en las extremidades inferiores como un nódulo en forma de cúpula que varía del color rojo al marrón. Otras veces, como lesiones miliares restringidas a un único territorio anatómico. Esta variante se asocia más a menudo con la infección por Borrelia Burgdorferi y tienden a resolverse dejando anetodermia (dermatosis poco frecuente, caracterizada por áreas circunscritas de atrofia cutánea por pérdida de fibras elásticas. Se clasifica en primaria cuando ocurre en piel sana y se asocia a enfermedades autoinmunes, y es secundaria cuando la precede alguna dermatosis inflamatoria). A pesar de que está asociado con un pronóstico excelente, los PCMZL tienen una alta tasa de recurrencias, reapareciendo a menudo distantes de las zonas de afectación original[31].
Diagnóstico y Estadificación
El Linfoma cutáneo primario de linfocitos B de la zona marginal (PCMZL) es uno de los tres tipos principales de Linfoma cutáneo de células B. El diagnóstico de PCMZL puede ser un desafío, ya que el diagnóstico diferencial incluye procesos linfoproliferativos cutáneos benignos, así como otros linfomas cutáneos de linfocitos B o linfocitos T primarios o secundarios.
Una propuesta relativamente reciente de la Sociedad Internacional de Linfomas Cutáneos (ISCL), Corporación de los linfomas Cutáneos de los Estados Unidos (USCLC) y la EORTC aboga por la estadificación de estos pacientes. Esto incluye una historia y un examen físico, investigaciones de laboratorio y estudios de imágenes, incluida la tomografía computarizada. La necesidad de una biopsia de médula ósea es algo debatida en la literatura, aunque la mayoría de los estudios sugieren que probablemente no es necesario, debido a que en el caso del PCMZL, presenta una bajísima incidencia de afectación medular. Se sugiere que el clínico siga el estándar de cuidado de su práctica regional (ver Figura 16 , a continuación)[32],[33].
Tabla 1
Primary cutaneous marginal zone lymphoma: characteristic features contrasting with conditions on the differential diagnosis
El PCMZL se diagnostica esencialmente a través de estudios histopatológicos y exámenes inmunohistoquímicos de una biopsia cutánea de la lesión, obtenida por escisión, generalmente en sacabocados. El rasgo característico de PCMZL, en un examen histopatológico, es la infiltración linfoide dérmica, pudiendo presentar un patrón nodular o difuso. Este infiltrado está compuesto por linfocitos B pequeños, células B de la zona marginal, células linfoplasmocíticas y células plasmáticas. Las células B de la zona marginal están rodeadas de células de tamaño pequeño a mediano con núcleos irregulares y discretos apareciendo como células pálidas con un amplio citoplasma claro. En la tinción con ácido periódico de Schiff se pueden observar inclusiones intranucleares o intracitoplasmáticas, "Cuerpos de Dutcher", junto con un predominio de células linfoplasmocitarias. Otra característica del linfoma de células B de la zona marginal es poseer un índice de proliferación bajo, como consecuencia presenta un crecimiento lento e indolente, que se manifiesta con una tinción inmunohistoquímica pobre para Ki-67 [6, 34]. Ki-67 es una proteína nuclear expresada en todas las fases del ciclo celular. Debido a su asociación con la proliferación celular, su detección a través de la inmunohistoquímica se ha convertido en una herramienta útil para evaluar el índice de proliferación de un tumor. En el caso clínico que hemos presentado nuestro paciente también mostró un índice de proliferación bajo en la lesión, expresando un Ki-67 de entre el 5% al 10%.
En el examen inmunohistoquímico del PCMZL las células neoplásicas que lo conforman son CD20+, CD79a+ y BCL-2+ y negativas para BCL-6 y CD10. Es importante tener en cuenta que la expresión de CD20 puede perderse tras el tratamiento con rituximab (AcMo/CD20). Las células plasmáticas expresan CD138 y CD79a y reflejan una producción monoclonal de la cadena ligera kappa o lambda. En nuestro caso el análisis inmunohistoquímico demostró que la infiltración de los linfocitos y de las células plasmáticas en la dermis estaba formada por linfocitos B CD79a+ y BCL-2+ que se encontraban acompañados por un gran número de células plasmáticas CD138+ y CD79a+ que presentaban restricción de cadena ligera kappa, demostrando su monoclonalidad. A ello se le unió la negatividad para CD10, BCL-6 y para cadenas ligeras lambda [35]. En el estudio inmunohistoquímico se demostró la positividad de las células neoplásicas al CD79a, indicando la estirpe B de los linfocitos que componen el infiltrado celular. Como ocurre con los linfocitos B de la zona marginal, los linfomas de células B de la zona marginal presentan positividad para los antígenos BCL-2, como en este caso. Se observa, también, la infiltración celular formada por células plasmáticas predominantes acompañando a los linfocitos B, como muestra su positividad al CD138, otorgándole el carácter de "diferenciación plasmocítica" al PCMZL (ver Resultados, Figura 9 ) .
La Tomografía computarizada de cuello/tórax/abdomen/pelvis no reveló ninguna adenopatía ni afectación local o a distancia. El estudio de la lesión en nuestro paciente fue compatible con linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal (PCMZL) con diferenciación plasmocítica sin afectación sistémica en el momento del diagnóstico, como mostró el estudio mediante "Body TAC". Con estos datos se desestimó la realización de PET-TAC y/o biopsia de medula ósea, como lo aconseja las Guías de la "ISCL/USCLC/EORTC Recommendetaions for Staging Evaluation in Cutaneous Lymphoma", dado su bajo rendimiento, puesto que la infiltración de la medula ósea en el caso de PCMZL, como hemos visto, es prácticamente inexistente[32],[33].
Microscópicamente, esta condición a menudo se presenta a bajo aumento como un infiltrado dérmico con patrón nodular y/o difuso, que en algunos casos se extiende hasta el tejido subcutáneo. A veces se presenta un patrón de infiltración perivascular o perianexal. El infiltrado es a menudo polimorfo, compuesto por "células de la zona marginal neoplásicas" de tamaño pequeño a mediano. (células tipo centrocítico), con núcleos dentados y abundante citoplasma claro, junto con unas escasas células neoplásicas más grandes (similares a centroblastos o plasmablastos) y un número variable de linfocitos plasmocitoides y células plasmáticas, mezclados, y distribuidos en la periferia del infiltrado. Las células plasmáticas también pueden observarse normalmente en la dermis superficial, alineándose a lo largo de una zona de grenz, junto con linfocitos T reactivos que suelen estar presentes y llegando a ser, en ocasiones, muy numerosos. También pueden estar presentes otras células inflamatorias, incluidos histiocitos y eosinófilos. Este infiltrado polimorfo respeta la epidermis normalmente, aunque se ha informado casos de PCMZL que han mostrado epidermotropismo, aunque es extremadamente excepcional. Una explicación a este comportamiento infrecuente del PCMZL, si se encuentra, se cree que es debido a la existencia de una "micosis fungoide" concurrente, siendo el razonamiento más factible para argumentar el epidermotropismo del PCMZL, en estos casos inusuales.
Los folículos linfoides reactivos a menudo son evidentes a bajo aumento, se encuentran rodeados de una zona de apariencia pálida, constituida por "células de la zona marginal" difusamente. A veces, los folículos linfoides reactivos se encuentran colonizados por células plasmáticas neoplásicas, en otros casos, el infiltrado puede ser más monomorfo y difuso, que polimorfo y nodular. En algunos casos, el infiltrado está compuesto, casi exclusivamente, por células plasmáticas, en tales casos se denomina "variante plasmocítica" del linfoma cutáneo primario de la zona marginal. Las Células plasmáticas con inclusiones intranucleares de ácido peryódico de Schiff (PAS) están ocasionalmente presentes, "cuerpos de Dutcher". Muchos ejemplos de la variante plasmocítica en el pasado fueron clasificados como plasmacitomas. En otros casos, el infiltrado difuso está compuesto por una combinación de linfocitos, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas, refiriéndose a esto casos como "variante linfoplasmocítica", sugiriendo que esta variante se asocia comúnmente con algunas características clínicas distintas, en comparación con los PCMZL en conjunto, como un debut de la enfermedad a mayor edad, una presentación más común en la extremidad inferior y una asociación más fuerte con la infección por Borrelia. Con menos frecuencia, se produce una "diferenciación blástica". En estos casos se puede observar una variante en la que la mayoría de las células neoplásicas, son grandes y se asemejan a células blásticas plasmáticas, aunque también suelen estar presentes células plasmáticas neoplásicas y células reactivas mezcladas[32],[33].
Estrategias Terapéuticas
Las recomendaciones de tratamiento para el PCMZL incluyen cirugía y/o radioterapia en el caso de enfermedad local. El tratamiento está menos establecido para la enfermedad multifocal. Los casos de PCMZL, si bien su patogenia se cree que se debe a un estado inflamatorio crónico, la patogenia exacta, la relación temporal y el efecto sobre la respuesta al tratamiento son desconocidos.
El tratamiento suele ser terapia local dirigida a la piel, que incluye escisión quirúrgica, radioterapia y esteroides intralesionales, entre otros. Como la enfermedad es indolente la vigilancia evolutiva, "wait and see", mediante controles en CEX cada 6 meses, puede ser una opción en algunos casos. También se han publicado casos de tratamientos de esta afección con inmunomoduladores, como interferón alfa intralesional y rituximab sistémico o intralesional, cuando las lesiones son múltiples y generalizadas. En los casos que existe una asociación documentada con la infección por Borrelia, algunos grupos han usado antibióticos sistémicos en monoterapia con éxito, observando una remisión completa. En alguna serie, sin asociación con Borrelia, se ha observado sorprendentemente, una respuesta parcial al tratamiento con antibióticos (Doxiciclina), lo que indica que otras bacterias, además de Borrelia sp, pueden estar involucradas en la patogenia de PCMZL[36].
Con respecto al tratamiento de PCMZL, el manejo preferido de lesiones aisladas en adultos incluye radiación de haz de electrones a dosis baja y/o escisión quirúrgica, con tasas de respuesta completa del 97,6% y 97,4%, respectivamente[37]. Sin embargo, dada la naturaleza indolente de la enfermedad en pacientes pediátricos la terapia tópica (como esteroides, con pomada tópica de clobetasol al 0,05% dos veces al día, de lunes a viernes, durante 3 meses; imiquimod, bexaroteno o mostaza nitrogenada) o esteroides intralesionales como triamcinolona a una concentración de 40 mg/ml, se pueden contemplar como esquema terapéutico[38].
En el caso que presentamos en este artículo, el tratamiento indicado fue la exéresis quirúrgica de la lesión, con la sospecha diagnóstica de benignidad. Tras el diagnóstico histológico de PCMZL y una vez confirmado que el paciente no presentaba afectación a distancia o sistémica, se programó tratamiento adyuvante mediante radioterapia externa sobre el lecho quirúrgico. Se realizó puesta directa en máquina, administrándosele radioterapia externa, con intención radical, mediante acelerador lineal. La Dosis y fraccionamiento empleada fue de 30Gy, con un fraccionamiento de 2Gy por sesión, 5 sesiones a la semana, durante 3 semanas. Sin presentar, a los 10 meses de la exéresis quirúrgica de la lesión, recidiva local o a distancia.
Pronóstico y Evolución
Las recurrencias sobrevienen en el 40-50% de los pacientes después de un tratamiento exitoso, pero no se asocian con un peor pronóstico. A pesar de los esfuerzos para identificar algún biomarcador útil para identificar los infrecuentes casos con diseminación extracutánea secundaria, los datos disponibles en la literatura no parecen tener la solidez necesaria para ser de algún beneficio clínico. Se ha propuesto que la expresión de BCL-10 podría estar asociada con una enfermedad local más agresiva y que los casos de IgM+ podría tener una mayor probabilidad de diseminación secundaria extracutánea, pero estos datos deben confirmarse en cohortes más grandes[39].
Los intervalos de seguimiento de los pacientes con PCBCL indolente, en los que se decide una actitud de estrecha vigilancia en consultas externas, suelen ser de 6 meses para realizarse un examen cutáneo y una exploración completa de ganglios linfáticos. Cualquier lesión nueva que sea consistente con el linfoma original del paciente a menudo se somete a una biopsia para confirmar el diagnóstico[40].
Consentimientos y Declaraciones
Consentimiento Informado: Se obtuvo el consentimiento informado por escrito, para la publicación de los detalles clínicos y de las imágenes clínicas, aceptado y firmado por el paciente.
Declaración de disponibilidad de datos: Debido a la naturaleza de este trabajo, Caso Clínico y Revisión, no se adjuntan otros datos en este manuscrito, más allá de los presentados en Paciente y datos clínicos.
Conflicto de intereses: Ninguno de los autores que firman este artículo tiene conflicto de interés con el mismo.
Declaración de financiación: Este estudio no recibió ningún tipo de financiación de ninguna forma.
Número de registro de ensayo clínico: Debido a la naturaleza de este trabajo, Presentación de un solo Caso Clínico y Revisión además de Consideración de su estado actual, no se adjunta Número de Registro de Ensayo Clínico a este estudio.